尿素引发的科学革命
——连接生命和非生命世界的思想桥梁
尿素是今日农业上最常用的一种氮肥，德国化学家弗里茨?哈伯(Fritz Haber)因合成氨的成就——化工合成尿素的必需原料——而获得1918年的诺贝尔奖。有人说，没有尿素这样的化肥，世界粮食产量会减产一半，或者换句话说，没有尿素这世上的一半人会死于饥饿。 这世上饿死的人会比现在多得多。
不过今天我想讲述的故事和吃饭无关，而是由尿素——这个简单的有机分子——所引发的人类认识生命世界历程的重大转变。生命世界与非生命世界之间有着十分明显的不同，似乎它们彼此之间存在着一条天堑，二者毫无相通之处。虽然古希腊哲学家德谟克里特提出原子论，并认为人和其它所有物质一样都由原子组成，但这种超前的思想，在很长时间里都被遗忘如果不是被排斥的话。第一个真正憾动这种差别的人，是笛卡尔。他率先将动物乃至人的机体和机器相提并论，虽然他依然给人保留了灵魂，由此也开创了著名的心身二元论。但从笛卡尔开始，他的尝试代表着人类试图用自己掌握的技术和科学去解释动物和人体的奥妙。
可以理解，这种尝试迅速招致激烈的反对，尤其是来自教会的反对。但物理学的飞速进步，牛顿的巨大成功，这一切都让人格化的上帝逐渐淡出了科学领域。从生物科学史的角度上看，我们可以说，物理学的进步，终于让上帝有了点休息的时间，它不再需要24小时全天候任劳任怨的守候在横亘生命和非生命之间那条天堑上，以保护它的造物免遭亵渎。上帝退去，活力登场。作为对笛卡尔的反击，坚持捍卫生命世界神圣不可侵犯的一些学者，借用物理力学的概念，创造了活力这个词，这种神奇的力当然只存在于构成生命体的物质之中，显然它是上帝对生命的特别祝福。即便原子论已经取得初步成功，证明生命世界和非生命世界都由原子构成，但在生命世界中发现的有机分子（这个名称带着强烈的活力论的味道），在当时的条件下，尚无法用无机分子为原料进行人工合成。而此前人们在无机世界中发现的一些基本化学规律，似乎也无法适用于有机分子。在大约两百年的时间里，活力论忠实的把守着从非生命世界通往生命世界的大门，许多人为此奋斗终身，却无功而返。其中瑞典化学家柏济力阿斯是一个典型，他花费15年的时间，试图闯入那扇神奇的大门，但始终徒劳无功，正当他准备向活力论妥协的时候，完全出乎意料的，他的德国学生维勒在无意间念对了芝麻开门的咒语。
1828年，维勒在试图用氰酸钾和氯化铵为原料合成氰酸铵的时候，却奇迹般的得到了尿素，这个在很长时间里被认为只有活的肾脏才能生产的有机分子。作为柏济力阿斯的学生，维勒当然明白他的实验所蕴含的巨大价值，他马上给他的老师写信汇报他的成功。这个结果让柏济力阿斯万分震惊，然而作为一个科学家所应该具备的严谨的科研态度，使得柏济力阿斯并未立刻将这个结果当作救命稻草，在他的质疑和要求下，维勒若干次重复了实验，并彻底阐述清楚了尿素是如何生成的机理。实际上，氰酸钾和氯化铵的确先形成了氰酸铵，但在随后的加热过程中，氰酸铵分子重排转变为尿素。维勒证明人工合成的尿素与所谓来自肾脏的尿素无法区别，事实上就是同种分子。多年来，人们总喜欢美化英雄，的确维勒当然是继承了老师的愿望，但尿素的生成，并非刻意为之是不争的事实。科学史上的许多重大发展，往往不是处心积虑的结果，它含有相当的偶然性和机遇，当然我们应该牢牢记住，机遇只青睐作好准备的头脑。而维勒具备了这两者，所以科学史将他视为开创有机化学的第一人，也不算过誉。
面对维勒的成就，一些顽固坚持活力论的学者，旋即剥夺了尿素作为生命分子的资格。然而，大势已去，此后数十年里，新一代的有机化学家和生物化学家，兴致勃勃的从外向内，从内向外，里应外合的将天堑慢慢填平。其中1827年在巴黎出生的马赛兰?贝特罗，是其中的姣姣者之一。他一生发表2773篇(部)科学论文及著作，无可辨驳的证明，发生在生命世界的有机化学反应，完全可以在体外发生，比如试管或者烧瓶中。由此，他开创了有机合成这个对人类文明影响深远的全新研究领域。1853年，贝特罗利用脂肪酸和甘油，在体外成功的合成了脂肪。这个今天任何一个高中生都能完成的实验，在当时可是了不起的重大成就。那些相信人类的理性能够理解自然和生命的人们，为此欢欣鼓舞，许多报纸也在头版头条上报道这个伟大的成就，将之誉为试管中的产生的生命。今天，我们很难理解这种情绪，但那时脂肪可是个很高档的生命分子，没有神奇莫测的仅存在于生命世界的活力，你是不可能得到它的。当然，我们可以适当的修改一下活力论，也许离体的生命分子中仍然含有部分活力，正是它们的存在，使得在试管中你可以利用来自于生命世界的脂肪酸和甘油，重新合成脂肪。面对这种神奇的解释，贝特罗利用完全干净纯粹决不会含有任何活力的一氧化碳和水制备出蚁酸（甲酸），这是蚂蚁等昆虫特别擅长制造的一种攻击和防御兼备的有机分子。贝特罗的辉煌成就，将活力论送进了棺材，虽然时不时的它还试图再次回到人间，但它已经失去了活力，成了一具僵尸。新一代的化学家们，不再顾忌什么神奇的活力，显然已经没有充分的理由相信，发生在体内的有机化学反应，存在着本质上不可能被人类理解的奥妙。
对体内的有机反应的研究，人们很快就遇到酶这种神奇的生物催化剂。1926年，Sumner成功的纯化出尿素酶，并证明它是一种蛋白质，自此将蛋白质和酶之间架上了桥梁，笔者不清楚为什么历史上第一个被纯化的酶又和尿素有关，或许尿素的合成实在是个科学传奇，因此围绕它的故事总是特别的多。不过有关尿素的故事还未结束，1932年，克雷布斯揭开了机体如何生成尿素的奥秘——鸟氨酸循环，这是对体内物质代谢研究的一个重大成就，开创出一个全新的研究物质代谢的思路——循环。而1937年，克雷布斯再接再厉揭示了三羧酸循环,这是体内营养物质彻底氧化为CO2和H2O的唯一途径，我们所需的90％的能量，都依赖于这个循环。这个发现的价值，无论怎么说都不会夸大，不过，有趣的是当年的Nature杂志，拒绝发表这篇论文。
写生命科学史的有关文章，对作者来说是个痛苦的考验，因为它的发展，一片混乱、复杂非常，甚至伟大的成就之间表面上彼此矛盾，不过所有这一切正如同生命世界本身一样，充满着勃勃生机。由尿素引爆的科学革命，加上达尔文的物种起源，很自然的演化出一个终极问题，最初的生命是来自纯粹的化学起源吗。要知道生命必来自生命，这个论断在日常生活中被无数次的证实。而这个本来严肃的问题，因巴斯德著名的自然发生论战，在很长一段时间里，被彻底的搅成了一锅浆糊。据说巴斯德辉煌的成功，让达尔文十分为难，如果第一个细胞的起源无法解释，那么造物主的阴影就将始终笼罩在生命世界的上空，而我们唯一可以依赖的只有化学。
但事实上，巴斯德从未说过，自然发生决不可能，他仅仅是说在当前的环境下，没有任何真正的经得起推敲的自然发生事件而已。若干年后，年轻的米勒综合当时地质学天文学等学科对地球原始大气成分的推测，率先在实验室进行模拟，他发现经由简单的放电反应，可以获得多种有机小分子，其中包括氨基酸，受到他的启发，其它的学者迅速的糖、核苷酸等在生命世界中常见的有机小分子。而巧合的是，米勒的实验时间正是生命科学史上最激动人心的1953年。这一年，Sanger成功破译了胰岛素的氨基酸组成顺序，而Crick和Watson则发现了DNA的秘密。也许我们能在试管中合成有机小分子，但我们真的能在试管中合成出对生命而言至关重要的蛋白质、核酸这样的生物大分子吗？1958年，我国科学家开始了进行人工合成胰岛素的尝试，经历6年艰辛，实验圆满成功，在活力论的棺材上敲进了一个长钉，这是建国来我国在基础科学研究上的重大成就之一。
2002年9月，纽约州立大学石溪分校魏玛小组花费3年时间，利用基因工程技术，合成了脊髓灰质炎病毒的全基因组序列，共约7500个碱基。合成基因组的最大困难就在于，拼接庞大的DNA分子效率极低，魏玛小组将它分成三个部分，分别克隆，最终完成拼接。但脊髓灰质炎病毒的遗传物质并非DNA而是RNA，所以魏玛小组，在试管中使用转录酶，将其转录成RNA，将获得RNA加入含有氨基酸、酶等特定物质的试管中后，RNA开始复制，并翻译出蛋白质，最终在试管中完成了病毒的组装。动物实验证明，人工合成的病毒与天然病毒拥有同样的致病能力。
当然，生命科学发展到今天，没有人会浪费时间和金钱去刻意的反驳，活力论之类早就被淘汰了陈旧观念。大规模合成基因组的能力，有多种多样可能的用途。比如，制造安全性更好的减毒病毒，以及由此开发新型疫苗，甚至用于基因治疗。而这项技术的远景，甚至可能使我们终有一天能创造出全新的生命，是依靠随机突变和进化永远无法得到的生命体。比如制造某种特别的微生物，让它们帮助我们殖民外星球，比如火星。也许你觉得这样的想法，过于科幻。但事实上，美国政府已经开始资助文特尔，进行相关研究，以获得一种新的能够将植物分解为乙醇的细菌，以缓解全球能源危机以及过度使用石油燃料所带来的环境风险。
对生命世界了解得越多，我们也就越有能力去做一些适当的改变和控制。比如，大自然只设定了20种氨基酸参与蛋白质的合成，而蛋白质的功能事实上来自相应氨基酸的侧链基团。但是氨基酸的种类其实很多，如果我们看中了某种氨基酸的侧链的价值，在从前我们没有太好的办法，把这种氨基酸加入到蛋白质中，毕竟全人工合成是件费力不讨好的事。不过，在2001年，美国科学家舒尔兹在科学上发表文章，宣布通过适当改造tRNA以及相应的将氨基酸与tRNA结合的酶，他所在的实验室，成功的将一种新的氨基酸，引入到遗传密码表中。利用类似的方法，他已经将13种新氨基酸，引入到蛋白质中。
可以预言，伴随着技术的进步以及对生命奥秘理解的加深，人类改造生命的步伐会越来越快也越来越有效，曾经存在的鸿沟早已被跨越，但技术的威力，如何不被滥用，已经成为必须思考的问题。
[已预定发表于生命世界]